Otizm Spektrum Bozukluğunun Nörogelişimsel Nedenleri

Bu makalemizde son dönemde görülme sıklığı hızla  artan  nörogelişimsel bir bozukluk olarak Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilgili alan çalışmalarını inceleyerek, hastalığın etiolojisi ile ilgili olarak bu güne kadar elde edilmiş genel bilgilere ulaşmaya çalışacağız. OSB ile ilgili tarihi süreç içerisinde ortaya koyulmuş nedensellik görüşlerinin süreç içerisindeki seyrini ve değişimini ele almaya çalışacağız. Günümüz moleküler biyoloji, genetik ve nöroloji olanakları çerçevesinde OSB’nin nörogelişimsel süreçlerine odaklanacağız.

Otizm Spektrum Bozukluğunun nedenlerine dair 1900’lü yıllardan başlayarak günümüze kadar, aile içi ebeveyn tutumları gibi sosyal ilişkiler kökenli nedensel açıklamalardan tutun da moleküler genetik çalışmalarına literatürde yer alan bilgilerin tümünün kuşatılıp taranması, en azından bu makalemiz kapsamında neredeyse imkansız gibi görünmekte. Ayrıca bir başlık açmaksızın, literatürle ilgili bu durumu büyük bir kısıtlılık olarak en başından belirtmemiz gerektiğini belirtmemiz gerekmektedir.  Yine ayrıca bir başlık açmaksızın değinmemizin zorunlu olduğu bir başka konu makalemizin amacıdır. Birbirini desteklemeyen, çoğu zaman karşıt durumdaki görüşlerin tamamı ile ilgili değil, sadece nörogelişimsel kökenleri itibarıyla ele alacak olmamız, bir yönden makalemizin amacını belirlerken diğer yönden karşıt görüşlerin açıklamalarını göz ardı etme zorunluluğumuz bakımından yine bir sınırlılık durumu oluşturmaktadır.

Otizm Spektrum bozukluğunun oldukça geniş bir yelpazede ortaya çıkan semptomlarının, neredeyse her bir OSB’li bireyde farklılık göstermesi, hastalığın etiolojisine dönük açıklamaların da aynı şekilde geniş bir spektrumda açıklanmasına neden olmuştur. Neyse ki makalemizin konusu, Otizm Spektrum bozukluğunun nesnel somut ve tek bir nedene dayalı etiolojisini araştırmak değil, gelişimsel nöropisikolojik süreçlerini anlamaya çalışmaktır. 

1. Tanım:

Tarihte ilk olarak 1911 yılında, ilk çocuk psikiyatristi olarak görülen, İsviçreli Psikolog Paul Bleuler tarafından kullanıldığı kabul edilen Otizm kelimesinin etimolojisine baktığımızda aslında tam da OSB’nin belirgin semptomlarını ifade edecek şekilde,  “Eski Yunanca autós αυτός “kendi, ben” sözcüğünden +istik ekiyle türetilmiştir.Fransızca autisme “içine dönüklük, moronluk” sözcüğünden ve Almancaaynı anlamda Autismus sözcüğünden alıntıdır”

( Nişanyan Sözlük). Diğer yandan günümüzdeki ifadesi olan Otistik Spektrum Bozukluğu ifadesi “Otizm Spektrum bozukluğu olanı çocukların  yetenekleri ve gereksinimlerine bağlı olarak  Otistik Bozukluk”, “Asperger Bozukluğu”, “Yaygın Gelişimsel Bozukluk”, “Başka Türlü Adlandırılmayan-Atipik Otizm”, “Çocukluk Dezintegratif Bozukluğu”, “Otistik-benzeri”, “Otistik Eğilimler”, “Otizm Spektrum”, “Yüksek İşlevli Otizm” ya da “Düşük İşlevli Otizm” gibi isimlerin kullanıldığını biliyoruz.” ( Otizm Spektrum Bozukluğu (2016), Aile ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı, S.23) 

Görüleceği gibi otizm terimi diğer pek çok hastalıkta olduğu gibi, hastalığın görünümünü yani semptomunu tanımlayacak şekilde ortaya koyulmuştur. Bu anlamda psikiyatrik hastalıkların isimleri belirlenirken, diğer hastalıklar gibi biyolojik kökenin doğrudan gözlemlenlenebilmesi imkanı vermediği, ancak davranışa yansıyan boyutu üzerinden dolaylı gözlemlendiği için isimlendirmeler de bu dolayım üzerinden verilmektedir. Örneğin aort damarı yırtılması doğrudan gözlemlenerek, aort damarının yırtılması olarak ifade edilirken, psikiyatrik hastalıklarda çoğunlukla bu şekilde doğrudan isimlendirmek mümkün değildir. 

Amerikalı çocuk psikiyatristi Leo Kanner ismi Otizm’in tanımlanması ile ilgili tarihsel bağlamda ilk ve en önemli isimdir. 1943 yılında Otizm Spektrum Bozukluğu olarak 11 çocuğu incelemiş ve şizofreniden farklarını ortaya koyarak tanımlamıştır. “Bu çocuklar tanımlanırken beslenme problemleri, ezberleme becerileri, nesneleri döndürme, sosyal ilgi yoksunluğu, öfke nöbetleri, tekrarlayan hareketler, yoğun konsantrasyon, sağlıklı fiziksel bir beden, işlevsel oyun yoksunluğu, sözel ritüeller, ekolali, farklı korkular, konuşmada başarısızlık, rutinlere ya da nesnelere saplantılar, sözel becerilerde kayıplar, zayıf düşünceler, çok iyi yazılı dil becerileri, sözel patlamalar, ileri derecede okuma, işlevsel işitme yetersizliği, zamirleri anlamada yetersizlik, sosyal izolasyon, göz kontağı kuramama, mekanik konuşma ve yüz ifadelerinde yoksunluk (A Parent’s Handbook, 2013; Williams ve Williams, 2011) vb. durumları belirtmiştir. Öyle görünüyor ki ilk gözlemler hastalığın belirtilerini büyük oranda tespit edebilmiştir. Hastalığın her bir OSB’li bireyde ortaya çıkış şeklinde büyük oranda farklılık göstersede, bu çocukların iletişim kurma sorunları yaşadıkları ve değişime karşı direnç gösterme durumlarının ortak olduklarını da tespit etmiştir.

Günümüzde dahi hastalığın etiolojisi ile ilgili kesin bir nedenselliğe ulaşılamamış olsa da,  her bir OSB’li bireyin ( OSB’li Birey ifadesinin kökenine ileride değineceğiz.) tanısı, özel durumu ve ihtiyaçları dikkate alınarak hayatının kolaylaştırılabileceği öne sürülmüştür. Tanının, uygun eğitimin, çocuğun bireysel yetenekleri ve gereksinimlerine dayalı bir eğitimin ne olduğunu anlamak çok daha önemlidir ve anne-babaların bu şekilde düşünmesi çocukların tam potansiyellerini geliştirmeye yardımcı olabilir (A Parent’s Handbook, 2013).

• Tarihçe : 

Otizm kelimesinin tarihte ilk kez 1911 yılında Eugen Bleur tarafından kullanıldığının varsayıldığını belirtmiştik. Bu tarihlerde Otizm’le ilgili bazı belgeler vardır ancak, ayrıntılı açıklamaların varlığından söz edilemiyor. II. Dünya Savaşı sıralarında iki bilim insanı olan Leo Kanner (1894- 1981) ve Hans Asperger’in (1906-1980) birbirlerinden habersiz ve eş zamanlı olarak çalışmalarını sürdürdükleri varsayılmaktadır.( Aile ve Sosyal Politikalar Bakanlığı (2016), Otizm Spektrum Bozukluğu, ( Sayfa:24) Bu çalışmaların sonucu Otizm Spectrum Bozukluğuı olan çocukların ve aileleri zamanla hastalığı tanımaya başlamışlardır. Bu dönemde özel eğitimlerin hastalığın tedavisine yardımcı olacağı ile ilgili bir düşünce gelişmiştir. Kanner 11 Otizm’li çocuk üzerine odaklandığı çalışmalarının sonucunda çocukların tamamında belirgin üç özelliği tespit etmiştir. Bunların ilki ben merkezli ve dış dünyadan kopuk ve iletişim kurmamaları idi. İkinci ortak özellik ise tekrar eden motor davranışlarda ısrar ediyor olmaları ve değişikliklere karşı gösterdikleri öfke davranışları, üçüncü olarak ise çocukların neredeyse hiç konuşmaması, çok az konuşsalar dahi tekrarlı konuşmalarıdır. 1944 yılında Asperger’in de Otizm üzerine bir çalışma yaptığı ilk zamanlar ilgi görmese bile çalışmasında bizzat tanımladığı Asperger sendromu adıyla tanı kaynaklarında yerini almıştır. 

1950’lerden itibaren hastalığın nedenleri ile ilgili çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. Kanner o dönem etkili bir isim olan Freud’un etkisi ile Otizm Spektrum Bozukluğu olan çocukların aileleri ile ilişkilerine odaklanmıştır. Çoğunlukla çocukların ihtiyaçlarına karşı   “tepkisiz kalan”, “soğuk”, “ilgisiz”, “uzak”, “cezalandırıcı”, “keyifsiz”, “sert”, “entelektüel”, “mükemmelliyetçi” “mekanik” bir şekilde davranarak çocuklarını yetiştiren, ailelerden özellikle annelerden kaynaklanabileceği görüşünü savunmuştur. Bu özellikleri betimlemek için de “buzdolabı anne” (refrigerator mother) kavramını kullanmıştır (Heflin ve Alaimo, 2007; Kanner, 1943; Kırcaali-İftar, 2012; Otizm’li çocukların genellikle iyi eğitimli, entelektüel ve zengin ailelerin çocukları olduğuna dair gözlemleri sonucu buzdolabı anne tezini güçlendirmilştir. Diğer yandan bu tezi destekleyen başka çalışmalar da  yapılmıştır. Zaman içinde kurulmaya çalışılan bu nedensellik bağlantısı nedeni ile aileler suçlanmaya başlanmıştır.

Buzdolabı anneler 60’lardan itibaren bu suçlamalara itiraz ederek hastalığın gerçek nedenlerinin araştırılması için örgütlenerek Amerika Otizm Cemiyeti’ni kurulmasına öncülük etmişlerdir. Yine bir Otistik çocuğa sahip Bernard Rimland, Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilgili ilk Nörobiyolojik araltırmaların öncüsü olmuştur. Rimland ve arkadfaşları Otizm’li çocuklarının özel eğitimleri ile ilgili de önemli çalışmaların başlamasını sağlamışlardır. Böyleyece Otizm Spektrum Bozukluğu ile ilgili araştırmalar doğru bir yola girmiştr.

• DSM 5’te Otizm Spektrum Bozukluğu:

Otizm Spektrum Bozukluğu DSM5’te Nörogelişimsel Bozukluklar başlığı altında Otizm Kapsamında Bozukluk şeklinde adalandırılmış ve 299.00(84.0) şeklinde kodlanmıştır.  Bu bölümde tanılamaya yönelik teknik ifadeleri içeren başlıklara girmeden, tanı koşıllarını kendi ifadelerimizle özetleyeceğiz. Buna göre Otizm Spektrum Bozukluğu 

1.             Değişim biçimleriyle toplumsal iletişim ve toplumsal etkileşimde süregiden eksiklikler.
2. Toplumsal – Duygusal karşılıklılık eksikliği ( karşılıklı konuşamama, duygularını paylaşamama, toplumsal etkileşim başlatamama gibi)
3. Toplumsal etkileşim için kullanılan sözel olmayan toplumsal iletişim davranışları eksikliği ( Göz iletişimi, beden dili, el kol devinimi gibi)
4. İlişkiler kurma, ilişkileri sürdürme ve ilişkileri anlama eksikliği.
5. Sınırlı, yineleyici davranış örüntüleri, ilgiler ya da etkinlikler.

1. Basmakalıp yineleyici, devinsel motor eylemler. (oyuncakları ya da nesneleri sıraya dizmek gibi, yankılama, kendine özgü deyişler gibi.)
2. Sıradanlık dışına çıkmakta esneklik gösterememe. ( küçük değişikliklere büyük tepkiler, aynı yolu kullanmak, aynı törensel selamlama şekli, aynı yemeği isteme)
3. Yoğunluğu ve odağı olağan dışı, ileri derecede kısıtlı ilgi alanları, (Alışılmadık nesnelere aşırı bağlanma, bunlarla uğraşı durma)
4. Duyusal girdilere çok yüksek ya da çok düşük tepki gösterme. (Ağrı ve ısıya duyarsızlık, özgül seslere ve dokulara karşı aşırı tepki, ışıklardan ya da devinimlerden aşırı büyülenme) gibi görünümleri ile ile tanılanmaktadır.

• Organik Kökenli Bir Hastalık Olarak Otizm Spektrum Bozukluğu: 

Otizmin birçok organik bozukluk ile birlikte gö­rülmesi, otistik bireylerin %20’sinde epilepsinin klinik tabloya eşlik etmesi, bu çocukların %75’inde zeka geriliğinin bulunması ve otizme eşlik eden organik bozukluk oranının zeka geriliğinin şiddeti ile doğru orantılı olarak artması; otistik bozukluğun etiolojisinde nörobiyolojik etkenle­rin rol oynadığı görüşünü güçlendirmiştir.  Organik hastalıklarla otizm arasındaki ilişkinin ortaya koyulması neticesinde, hem tanılamada hem de kromozomdaki anomalilerin taranmasındaki önemi ortaya çıkarmıştır.

Nörogelişimsel hastalıklar kategorisinde yer alan OSB’nin etiolojisi ile ilgili bir kesinliğe ulaşılamamış olmakla birlikte iki temel görüşü de destekleyen çalışmalar üzerine odaklanılmıştır.  Genetik aktarıma bağlı nedenlerin etkisi ve çevresel şartlara bağlı nedenlerin etkisi.

1. Genetik Aktarıma Bağlı Nedenlerin Etkisi

Son yıllarda yapılan genetik çalışmalardan elden edilen verilere göre monozigot ikizlerde konkordansın yüksek olması, Otizm Spektrum Bozukluğunun genetik aktarıma bağlı olduğu ile ilgili görüşleri desteklemiştir. 

Otizm Spektrum Bozukluğunun FrajilX, Tubereskloroz, Nörofibromatozis, Fenilketonüri gibi genetik aktarıma bağlı hastalıklarla birlikte görülmesi, hastalığın aynı genetik aktarıma bağlı nedenlerden temel alabileceği görüşü ile çalışmalar bu yöne odaklanmıştır.

• Çevresel Şartlara Bağlı Nedenlerin Etkisi

Diğer yandan Otizm Spektrum Bozukluğunun çevresel etkenlere bağlı Konjenital Rubella, Akut Ensefalopati, Sitomegalovirüs gibi diğer hastalıklarla da birlikte görülmesi, yapılan çalışmalar otizmin genetik olarak heterojen bir bozukluk olarak görülmesi gerektiğini ve sosyal ilişki, iletişim ve stereotipik davranış alanlarında daha hafif belirtileri içeren geniş bir fenotipe sa­ hip olduğunu göstermektedir.( Pehlivantürk ve Ark.)

• Genetik Çalışmalar

Genetik aktarıma dair nedensellik arayışları ile ilgili araştırmalar üç ana kategoride yoğunlaşmıştır. İkiz çalışmaları, aile çalışmaları ve moleküler genetik alanlarında yapılan çalışmalar önemli bulguları da beraberinde getirmiştir.  

1. İkiz Çalışmaları: Bu alanda yapılan önemli çalışmaların sonucunda monozigot ikizlerde konkordansın yüksek olduğu tespit edilmiştir.
   1. Aile Çalışmaları: Bozukluğun tek gen ile açıklanamaması bir çok genin etkileşimi ile ortaya çıktığını gösteren bulgulara aile çalışmaları sonucunda ulaşılmıştır.
   1. Moleküler genetik Çalışmaları: Sitogenetik çalışmalarda ilgi odağı olan alanlar­ dan biri 15. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmı olmuştur (Cook ve ark.1998, Schroer ve ark.1998, Shao ve ark. 2003) Bu alanda GABA  reseptör geni olmaması ilgiyi bu alana çekmiş ancak tutarlı bir bağlantı bulunamamıştır.

Otizmin frajil X sendromu ile birlikteliğinin sık olması nedeni ile frajil X’ten sorumlu tutulan gen (FMR-1) ile otizm arasındaki bağlantının de­ ğerlendirildiği bir çalışmada FMR-1 geni ile ilgi­ li bağlantı bulunamamıştır (Hallmayer ve ark.1994).

Benzer şekilde X kromozomunun mental retardasyon ile sıklıkla birliktelik göster­ mesi ve otistik bireylerin %75’inin erkek olması nedeni ile X kromozomu üzerindeki genlerin yatkınlık olasılığı gündeme gelmiş, bir çalışma­ da X kromozomu üzerindeki belirleyicilere iliş­kin bağlantı bulunurken (Petit ve ark. 1996) fark­lı çalışmalarda bu bağlantı gösterilememiştir (Hallmayer ve ark. 1996, Schutz ve ark. 2002).

EN2 Geni üzerinde yapılan çalışmalar: Serebellumun gelişiminde rol alan Homebox EN2 Geni üzerinde yapılan çalışmalar, otistik ve kontrol gurupları arasında bu gen üzerindeki bir polimorfik bölge açısından belirgin fark bulunması; otizmde son zamanlarda serebellar anormalliklere ilişkin olan nöropatalojik bilgilerin ışığı altında daha anlamlı hale gelmektedir. Ancak aynı genin otistik bozukluktaki rolünü gösteremeyen çalışmalar da bulunmaktadır. (( Zhong ve Ark)’dan aktaran Pehlivantürk, B. Ve Ark) O2., 7. ve 15. kro­mzom ile ilgili bulgular üzerindeki bulguların doğrulanmasına ihtiyaç olduğu belirtilmektedir.

• Çevre Çalışmaları

Çevre aracılı etmenler, bireyin prental gelişim periyodundaki fetal programlama üzerine etki göstererek ya da çevresel risk etkeninin ortamda varlığı, gen ekspresyonunun kontrolünde değişiklikler yaparak, kendinden sonraki birçok hücre neslinde ortaya çıkabilecek etkiler yaratabilmektedir (Dietert RR, Dietert JM, Dewitt JC. Environmental risk factors for autism. Emerg Health Threats J 2011; 20;4:7111.) den aktaran  Özbaran , Burcu, Otizm Spektrum Bozukluklarında Çevresel Faktörler Etkili midir? (The Journal of Pediatric Research 2014;1(4):170-3)

Bu alanda yapılan çalışmalarda özellikle epigenetik mekanizmalar üzerinde durulmuş, sinaptogenezdeki bozukluğa dikkat çekilmiştir. İlaçlar, kurşun, civa, manganez, pestisidler, difenil eterler, hidrokarbonların çevresel etkilerini inceleyen çalışmalar yapılmıştır. Yine D Vitamini eksikliği üzerinde durulmuştur. Gebelik sırasında geçirilen enfeksiyonların üzerinde durulmuştur.

Epstein-Barr virüsü, Epstein-Barr virüsü, Herpes Simplex tip 1 ve tip 2 virüsü, JC virüsü, citomegalovirüs, BK virüs, Herpes Simplex tip 6 virüsleri gibi virüslerin etkisi incelenmiştir.

Doğum öncesi maternal stres dönemi, annedeki obezitenin bebekteki nörogelişimsel etkileri, gebelik sırasında annedeki hipoksi, babanın yaşı, prematüre doğumlarda beyaz cevher anomalileri, uzayan küvez dönemlerinin nörogelişimsel etkileri mercek altına alınmıştır.

• Nörolojik Etkiler 

Otizmin beyindeki etki alanları, davranışta ortaya çıkan etkilerinden hareketle değerlendirilmiştir. Buna göre neredeyse beynin tüm alanlarında oluşmuş olabilecek moleküler düzeyde bir hasardan aynı anda söz etmek mümkündür. Otizm Spektrum Bozukluğu olan çocuklarda görülen agresyonun amigdala ile, öğrenme güçlüğü, son olayları ve yeni bilgileri hatılama güçlüğü hipokampüsle, primitif fonksiyonları kontrol eden beyin sapı ile motor hareketlerdeki anomali, kas koordinasyonu ve konuşma yetisi serebellum ile, diğerleri ile iletişim kurma zorlukları corpus collasum ile ilişkilendirilmiştir.

Öyle görünüyor ki Otizm Spektrum Bozukluğunun Nörogelişimsel bozukluklar arasında yer alması, nörolojik yapının gelişim süreçlerinin başlangıcından itibaren bu alanları etki altına almasından kaynaklanmaktadır.

• Nörogelişimsel Süreçler

Nörogelişimsel sürecin hangi aşamasında başladığı tam olarak tespit edilmemiş olmakla birlikte, gebelik, bebeklik, ya da erken çocukluk döneminde;  7q22 lokalizasyonundaki RELN geni de son za­ manlarda dikkati çeken alanlardan biri olmuş­tur. RELN beyin gelişimi sırasında nöronal göçü yöneten bir hücredışı protein olan reelini kodlamaktadır. Reelin ise serebral korteks, hipokampus, serebellum ve beyin sapı çekirdeklerinin ge­lişiminde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Reelin ise serebral korteks, hipokampus, serebellum ve beyin sapı çekirdeklerinin gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Araştırmalar Otizm Spektrum Bozukluğunda  bu yapılarda anormallikler bildirmektedir. 

Nöral Büyüme faktörleri ile yapılan çalışmalarda Transforming Büyüme Faktörünün Otizme bağlı sossyal becerilerle pozitif koralasyonu( Aswood ve Ark.)  Epidermal Büyüme faktörünün Otizme bağlı motor becerilerle negatif korelasyonu tespit edilmiştir. (Russo ve Ark.)  Kromozom Amalizlerinde OSB’li çocuklarda kromozom anomalileri saplanmıştır. 15q11 Bölgesi -13 Bölgesi, 16p11 Bölgesi gibi spesifik alanlara odaklanılmıştır. Yaşamın ilk yıllarında başlayan ve 3 yaşına kadar devam eden beynin özellikle amigdala, frontal ve temporal loblarda anormal büyüme, gebelik haftasına göre anormal büyüme, 

• Değerlendirme ve Sonuç

Otizm birden fazla görünümü olduğu gibi birden fazla nedeni olabileceği düşünülen bir hastalık olarak değerlendirilmektedir. Son dönemde gerek çevresel etkenler gerekse genetik etkenler üzerinde yüksek teknolojinin yardımı ile ciddi mesafeler alınmıştır. Hem etiolojiye, hem de özel eğitim ve tedavi süreçlerine dair önemli bilgiler elde edilmiş ve semptomların kontrol altına alınmasına dair önemli aşamalar katedilmiştir.  Çalışmalar otizmin genetik olarak heterojen bir bozukluk olarak görülmesi gerektiğini ve sosyal ilişki, iletişim ve stereotipik davranış alanlarında daha hafif belirtileri içeren geniş bir fenotipe sahip olduğunu göstermektedir. (Pehlivantürk ve Ark.) 2. 7. ve 15. kromozoma dikkat çekilmiş sonraki çalışmalar için bu alanlara odaklanılması gerektiği görüşü kabul görmüştür.

Kaynakça

1. Aile ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı, Otizm Spektrum Bozukluğu, 2016

• 3Williams ve Williams, A Parent’s Handbook, 2011

• Heflin ve Alaimo, 2007; Kanner, 1943; Kırcaali-İftar, 2012

• Cook ve ark.1998, Schroer ve ark.1998, Shao ve ark. 2003

•  ve ark. 1996, Schutz ve ark. 2002

• The Journal of Pediatric Research 2014

•  RR, Dietert JM, Dewitt JC. Environmental risk factors for autism. Emerg Health Threats J’ den aktaran:  Özbaran , B., 2011

• Pehlivantürk B, Bakkaloğlu B, Ünal F., Otistik Bozukluk Etyolojisi: Genetik Etkenler, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Dergisi 2003